近日，動科所豬育種團隊聯合中國農業大學及東北農業大學在國際生物學研究領域期刊Cells（JCR Q1，IF=7.677）上發表題為“TLR4 Overexpression Aggravates Bacterial Lipopolysaccharide-Induced Apoptosis Via Excessive Autophagy and NF-κB/MAPK Signaling in Transgenic Mammal Models”的論文。我院動科所王塑天副研究員、羅成龍研究員以及動衛所張昆麗助理研究員為論文共同第一作者，中國農業大學連正興教授和東北農業大學姚玉昌教授為通訊作者。

　　以大腸杆菌、沙門氏菌為代表的革蘭氏陰性菌感染對公共衛生安全和畜牧業健康發展構成重大威脅。天然免疫是動物機體抵抗病原微生物感染的第一道防線，具有作用範圍廣、反應迅速、遺傳穩定的特點。過去數十年的研究發現，宿主細胞中存在著識別病原結構的保護分子，被稱作模式識別受體。其中Toll樣受體4(Toll-like receptor 4,TLR4)可識別細菌脂多糖(bacterial lipopolaccharide,LPS)，誘導先天免疫反應、自噬和細胞死亡，對機體的生理穩態有重要影響。然而，TLR4在細菌LPS誘導的大型哺乳動物自噬和凋亡中的作用尚不清楚，這些動物在許多生理特征上比齧齒動物更接近人類。迄今為止，在大型哺乳動物水平上研究TLR與自噬、細胞凋亡間關係的報道很少。我們迫切需要更多的工具來進一步探索它們間的相互作用關係。

　　在本研究中我們建立了一個過表達TLR4的大型轉基因哺乳動物模型，發現高劑量LPS處理阻斷了轉基因後代免疫細胞中的自噬性降解，並引起了強烈的先天免疫反應和嚴重的單核/巨噬細胞凋亡。自噬小體/自噬溶酶體的過度積累可能與LPS誘導的轉基因動物單核/巨噬細胞凋亡有關。進一步研究表明，抑製TLR4及其下遊的NF-κB或p38 MAPK信號通路可逆轉LPS誘導的自噬活性和細胞凋亡。這些結果表明，升高的TLR4通過導致溶酶體功能障礙、自噬流異常、氮氧代謝失衡和炎症因子風暴而加劇LPS誘導的單核/巨噬細胞凋亡，這與TLR4下遊NF-κB和MAPK信號通路有關。本研究提供了一種全新的富含TLR4的大型哺乳動物模型來研究其對細菌感染條件下宿主自噬活性、炎症、氧化應激和細胞死亡的潛在影響。這些發現不但豐富了TLR4的生物學功能，也為家畜抗病育種工作提供了有力的證據與全新的素材。

　　該研究得到了農業部轉基因重大專項、廣東省農業科學生物育種研究中心課題、必威betways 青年副研究員及優秀博士人才引進等項目的資助。

　　原文鏈接：https://www.mdpi.com/2073-4409/12/13/1769/htm