自新冠疫情爆發以來，全球已經累計近6億人次被確診新冠肺炎[1]。2021年底，新型變異毒株奧密克戎肆虐全球。盡管目前已有新冠疫苗、中和抗體藥物等預防和治療手段，但精準深入地研究新冠病毒（SARS-CoV-2）及其感染宿主細胞的生物學特性並研發經濟有效的新冠特效藥物仍是當今全世界迫在眉睫的挑戰。

　　7月13日，在中國農業科學院長春獸醫研究所金寧一院士帶領下，我院副院長廖明教授、中國農業科學院長春獸醫研究所李昌研究員、長春中醫藥大學趙翊丞教授等在美國科學院院報PNAS上在線發表了題為“The global succinylation of SARS-CoV-2-infected host cells reveals drug targets”的研究成果。研究針對SARS-CoV-2感染後有效藥物不足的問題，通過多組學方法分析SARS-CoV-2感染細胞後琥珀酰化修飾的異常，從多個角度揭示了病毒和宿主蛋白的琥珀酰化修飾水平變化，並發現了針對SARS-CoV-2引起的異常琥珀酰化靶點的潛在候選藥物。我院動衛所為該文章的第一完成單位。

　　多組學分析是當前研究SARS-CoV-2侵染宿主細胞動態過程的重要手段。研究采用SARS-CoV-2侵染Caco-2細胞為模型，通過對SARS-CoV-2侵染細胞後的多組學分析，發現SARS-CoV-2感染可促進宿主細胞三羧酸循環（TCA）、糖酵解、脂肪酸氧化和線粒體轉運等關鍵酶的琥珀酰化，特別是代謝限速酶OGDH和IDH1的活性會因琥珀酰化發生顯著下降，從而抑製細胞自身增殖，這將有助於加強病毒的複製及對宿主能量來源的攝取。研究同時發現敲除去琥珀酰化酶SIRT5可以提高TCA相關代謝酶（MDH2、SDHA和OGDH）的琥珀酰化水平，將導致TCA相關代謝的酶失去活性從而抑製細胞的增殖。通過進一步對SARS-CoV-2與宿主互作蛋白組分析，發現病毒的NSP14蛋白可以與SIRT5相互作用促進宿主蛋白的琥珀酰化水平，並通過體外試驗驗證了由SIRT5誘導的抑製宿主蛋白琥珀酰化水平可以有效地抑製病毒的複製。

　　研究結合對新冠病毒生理及病理學調控機製的數據分析，發現蛋白翻譯後修飾（post-translational modification，PTM）不但能夠確定蛋白的乙酰化、磷酸化等修飾水平，亦能為研發潛在藥物的作用機製提供新的方向。作為一種新發現的PTM，琥珀酰化不但能夠引發更多蛋白質特性的改變，並且因為琥珀酰基團空間結構較大，所以對於蛋白質結構和功能會產生更為顯著的影響[2]。研究選擇12個直接或間接的宿主泛琥珀酰化抑製劑，以琥珀酰化酶、去琥珀酰化酶或高琥珀酰化蛋白為目標，通過轉錄組、蛋白質組、琥珀酰化修飾組學的係統研究，全麵分析了SARS-CoV-2感染細胞蛋白的豐度和泛琥珀酰化修飾水平，通過差異分析確定了SARS-CoV-2對宿主細胞蛋白泛琥珀酰化的調控機製，發現VPA, ST1326, 格列苯脲（Glyburide）, 以及氯屈膦酸二鈉（clodronic acid disodium salt）在細胞水平具有顯著抗病毒的效果。

　　研究拓展了當前對新冠病毒感染宿主機製的理解，為治療新冠肺炎的抗病毒藥物研發提供新思路。

　　參考文獻：

　　[1] WHO Coronavirus (COVID-19) Dashboard.https://covid19.who.int/

　　[2] Z. Zhang et al., Identification of lysine succinylation as a new post-translational modification. Nat Chem Biol 7, 58-63 (2011)

　　原文鏈接：https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2123065119